Kwercetyna

Kto słyszał o kwercetynie?

.

Pomimo, że  witamina C, czy witamina D są promowane na każdym kroku  (też  w każdej aptece),  jeśli weźmie się  pod uwagę ilość aktualnie prowadzonych badań i ogrom zgromadzonych dowodów, to właśnie kwercetyna jest największą „gwiazdą” (na polu naukowym) spośród związków zawartych w pożywieniu (1).

.

Ludzie spożywających więcej pokarmów bogatych w kwercetynę dłużej żyją (statystycznie) (2), rzadziej dopadają ich zawały i udary (3) , głownie dlatego, że kwercetyna chroni serce i naczynia. Ma działanie przeciwzapalne, przeciwnadciśnieniowe przeciwalergiczne  (4,5).  Jest też  naturalną substancją przeciwnowotworową (6).

.

 U zwierząt doświadczalnych terapia kwercetyną skutkowała poprawą poziomów cholesterolu, obniżeniem poziomu glukozy we krwi, zapobiegała zawałom, udarom,   nowotworom oraz usprawniała pracę wątroby w odtruwaniu  (48,49), chroniła przed uszkodzeniem wątroby, nerek, osłabiała toksyczny wpływ na nie różnych substancji (76-80).

.

Kwercetyna należy do flawonoidów.

Są to wysoce  aktywne związki. Bardzo ich potrzebujemy, jeśli chcemy  uniknąć chorób. Nie umiemy sami  sobie ich wytworzyć, musimy je zjadać regularnie.

 Napotkamy je w owocach, warzywach, winie,  herbacie.  Odpowiadają za kolory kwiatów, owoców i liści ( „flavus”= żółty po łac.).

.

Spośród flawonoidów, najpowszechniejsza w tym co zjadamy i obecnie  najintensywniej badana jest kwercetyna (dla dociekliwych: z łac. „quercetum”= las dębowy).

.

Nowotwory

Kwercetyna może blokować wzrost komórek nowotworowych w różnych fazach wzrostu. Wysoka toksyczność wobec  komórek nowotworowych nie przekłada się na  działanie na  normalne komórki, których kwercetyna nie uszkadza (6).

Dieta bogata w kwercetynę  była związana z niższym o 23%-27%  ogólnym ryzykiem rozwoju raka, o 58% niższym ryzykiem raka żołądka u mężczyzn, o 35%-50%  mniejszym ryzykiem raka płuc, o 30%-60% mniejszym ryzykiem raka jelita grubego (7-14). (Te badania polegały na tym, że przez lata obserwowano co zdrowi na początku badania regularnie jedli, potem analizowano jakie choroby u nich wystąpiły).

.

Kwercetyna może zmniejszać skutki uboczne chemioterapii u chorych na nowotwory.

.

W niedawnym badaniu suplementacja kwercetyną  pacjentów poddanych chemioterapii z powodu nowotworów złośliwych znacząco zmniejszyła częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (15).

.

U zwierząt- kwercetyna przyspieszała  regenerację jelit po uszkodzeniu spowodowanym lekami (16,17)

.

Alergie

Kwercetyna zmniejsza objawy alergicznego nieżytu nosa  u zwierząt doświadczalnych (18-20). W badaniach laboratoryjnych- hamuje ludzkie komórki odpowiedzialne za reakcje alergiczne (21-24).

.

Astma

Częstość występowania astmy jest o 24% mniejsza wśród ludzi spożywających dużo pokarmów bogatych w kwercetynę (25).

.

Dna

Zdecydowanie lepiej mieć poziom kwasu moczowego w surowicy w normie, jego podwyższone stężenie jest czynnikiem ryzyka dny moczanowej, insulinooporności i cukrzycy typu 2.

.

Kwercetyna ma zdolność hamowania enzymu  odpowiadającego za produkcję kwasu moczowego i  co może pomóc osobom, które cierpią na dnę (40).

.

W badaniu z 2018 suplementacja kwercetyny przez 4 tygodnie obniżyła podwyższone stężenie kwasu moczowego w osoczu mężczyzn (27).

.

Kwercetyna zmniejsza zagrożenie zawałem i udarem za pośrednictwem  wielu mechanizmów.

.

Unieszkodliwia wolne rodniki i nawet robi to skuteczniej niż witamina C, witamina E lub beta-karoten (28-30).

.

A dlaczego nie lubimy wolnych rodników?

Bo są niestabilnymi cząsteczkami, które kradną elektrony skąd popadnie,  po to, by same się ustabilizować. Niszczą tak otoczenie i dlatego ich nadmiar  zwiększa ryzyko chorób (raka, miażdżycy), przyspiesza starzenie. Wiele różnych czynników,  przyczynia się do zwiększenia liczby wolnych rodników: zanieczyszczenie, zła dieta, alkohol, papierosy, ultrafiolet, toksyny itd.

.

Nadciśnienie

Kwercetyna obniża ciśnienie krwi u zwierząt z nadciśnieniem (31,32).

Badania na ludziach  przynosiły różne wyniki. Wiele  potwierdzało  działanie przeciwnadciśnieniowe kwercetyny (33,34), ale niektóre  interwencje nie wykazały by kwercetyna obniżała ciśnienie (35) choć poprawiała funkcję naczyń (36).

Jednak, metaanaliza z 2016 , która oceniała wpływ suplementacji kwercetyny na przebieg nadciśnienia wykazała wyraźne zmniejszenie  ciśnienia rozkurczowego i skurczowego u pacjentów z nadciśnieniem  po suplementacji kwercetyną (37).

.

Uważa  się,  że kwercetyna obniża ciśnienie tylko wtedy gdy jest ono widocznie podwyższone i działa wyraźniej u chorych na cukrzycę (38).

.

W jednym z badań palący mężczyźni  przyjmowali kapsułki z placebo  lub z  100 mg kwercetyny codziennie  przez 10 tygodni. Cholesterol całkowity, ciśnienie krwi i stężenie glukozy wyraźnie spadły u nich, za to  zwiększył się poziom „dobrego” cholesterolu HDL (39).

.

W innym badaniu,  z 2015 roku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kwercetyna znacząco zmniejszała skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu z placebo (42)

W badaniach podkreśla się, że dla efektów potrzebne jest dłuższe systematyczne spożywanie  kwercetyny- minimum. 10-12 tygodni i że palacze, jako bardziej obciążeni wolnymi rodnikami i dlatego  w szczególności palacze, mogą skorzystać z suplementacji kwercetyny (41). Choć, oczywiście nierozsądne byłoby palić  licząc na to, że kwercetyna zniweluje szkodliwość palenia.

.

Kwercetyna poprawia funkcję śródbłonka naczyń  i zmniejsza stan zapalny w naczyniach, czyli redukuje dwa główne czynniki odpowiadające za rozwój miażdżycy (43), do tego, suplementacja tym związkiem poprawia poziom cholesterolu u ludzi (44-46), zwiększa wydalanie cholesterolu i kwasów żółciowych w kale, zmniejszając w ten sposób poziom cholesterolu w surowicy (47).

.

Uważa się, że cholesterol LDL staje się o wiele groźniejszy jeśli  zostanie utleniony. Bardzo szybko doprowadza do miażdżycy (=zawałów, udarów). Kwercetyna hamuje skłonność  cholesterolu  LDL do utleniania i redukuje  ilość  tego złego, utlenionego LDL we krwi (50),

.

Kwercetyna pomaga uniknąć cukrzycy.

W badaniach na  zwierzętach kwercetyna zapobiegała cukrzycy II typu i łagodziła objawy, jeśli choroba już trwała  (51,52). 

.

U otyłych osób palących 10-tygodniowa suplementacja kwercetyną znacząco zmniejszyła stężenia glukozy w surowicy (39).

.

Kwercetyna hamuje wchłanianie cukru z jelit, poprawia wydzielanie insuliny-hormonu zarządzającego losami cukru w ciele i uwrażliwia tkanki na niego, co pomaga utrzymać poziom cukru we krwi w ryzach (53).

.

Podawanie kwercetyny zmniejszało nasilenie dolegliwości u pacjentów z neuropatią cukrzycową,  (69).

.

Są mocne sugestie, że kwercetyna pomaga schudnąć (54-58).

.

Głównie, na podstawie badań na zwierzakach  (59-63). Na przykład, dodatek kwercetyny zapobiegał otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową  u myszy (64).

.

Kapsułki zawierające 100 mg (z cebuli)  kwercetyny zastosowane przez 12 tygodni zmniejszały obwód talii, bioder i ud; i grubość fałdu skórnego, procent tkanki tłuszczowej u osób z nadwagą i otyłością w porównaniu z placebo  (65)

.

U studentek spożywających   ekstrakt z cebuli bogaty w kwercetynę po 12 tygodniach zanotowano zmniejszoną wagę, procent tkanki tłuszczowej, BMI i obwód talii w porównaniu z przyjmowaniem placebo (66).

.

 Choć, w innym podobnym badaniu trwającym  4 tygodnie, waga ani różne obwody ciała  nawet nie drgnęła   po suplementacji kwercetyną. Nie jest wykluczone, że było to  spowodowane krótszym czasem trwania eksperymentu (68).

.

Generalnie, jeśli chodzi o odchudzające właściwości kwercetyny, za wielu dowodów tu nie mamy  (68).

.

 Ale już kwercetyna w  ilości 100 mg / dobę znacząco zmniejszała częstość zakażeń górnych dróg oddechowych po bardzo intensywnym treningu (50).

.

Wpływ kwercetyny może zależeć o genów. Czyli, jedne osoby bardziej są podatne na jej działanie, inne- mniej (70).

.

Jedną z najbardziej przebadanych  właściwości kwercetyny jest jej zdolność do hamowania zapalenia, wynika to m.in. z tego, że hamuje enzymy zapalne (71,72). Sugeruje się jej wykorzystanie jako wspomaganie terapii  w zapaleniach stawów (73).

.

W badaniach na zwierzętach chroniła je przed zapaleniami stawów (74,75) zapobiegała degradacji chrząstki.

.

Teraz najważniejsze..

Gdzie my tą wspaniałą kwercetynę możemy znaleźć? (81).

Głównie w cebuli.

.

Świeża surowa czerwona cebula zawiera 33 mg  kwercetyny w 100g, surowa biała cebula -21,4 mg/100g.

Gotowanie, smażenie, przechowywanie zmniejsza zawartość kwercetyny.

Cebula może stracić ponad 25 procent kwercetyny, już po tygodniu przechowywania (cóż, smutne, ale prawdziwe).

Warto sięgnąć po kapary (które są pączkami kwiatów, nie wiedziałam 😉) 1 ich łyżka ma 15 miligramów kwercetyny

Inne źródła kwercetyny to:

żurawina- 15 mg/100g, węgierki 12,5 mg/100g, jagody- 5 mg/100g, w przeciętnym jabłku znajduje się  4,4 mg kwercetyny, surowa kapusta ma 7,7 miligrama w 100 g, gotowane szparagi 7,6 miligrama w porcji 100g, sałata rzymska, cykoria, surowy szpinak, papryka, fasola szparagowa i surowe brokuły mają kwercetyny od 2,4 do 5 miligramów w 100g.

.

 Jedno z badań wykazało, że pomidory uprawiane ekologicznie mają o 79% więcej kwercetyny (82).

.

Jesteśmy komórkami, które nas budują.

W latach 60-tych dokonano odkrycia, że  te nasze kochane komórki mogą podzielić się tylko ograniczoną liczbę razy (92).

.

I w  miarę upływu lat zaczynają się pojawiać pojedyncze dysfunkcyjne  komórki nazywane „starzejącymi się komórkami”.

.

Odróżniają się od otoczenia.

 Po pierwsze – nie dzielą się już,  nie wspierają  narządów, których są częścią. To zmniejsza  zdolność tkanek do regeneracji po urazie, dlatego im człowiek starszy, tym gojenie  się jakichkolwiek ran trwa dłużej.

.

Po drugie, i co gorsza,  wydzielają mnóstwo szkodliwych związków, zatruwających sąsiedztwo, czyli inne komórki, które dotychczas były OK  (93-95).

Nazwano te komórki  SASP (senescence-associated secretory phenotype= SASP). A my na nie będziemy mówić SASP-ami 😊

.

SASP-y przyczyniają się do starzenia się skóry (powodują  rozkład kolagenu za pośrednictwem enzymów), chorób zwyrodnieniowych stawów , zawałów, udarów, cukrzycy, mogą napędzać powstawanie i rozwój  raka (96-102).

.

SASP w młodszych tkankach działają odwrotnie mają korzystny wpływ na  gojenie ran i działają przeciwnowotworowo.  Jednak, nagromadzenie się starzejących się komórek, w miarę przeżytych lat,   sprzyja powstawaniu nowotworów i innych przewlekłych chorób (103,104). Starzejące się komórki niszczą się same przez dzięki procesowi samozniszczenia = apoptozie, zanim zostaną nawet usunięte przez układ odpornościowy. W młodości ten system działa doskonale. Uszkodzone komórki są natychmiast usuwane.  Niestety, wraz z wiekiem ( i z powodu np. złego odżywiania, stylu życia ziemniaka kanapowego 😉)  układ odpornościowy staje się mniej wydolny i starzejące się komórki zaczynają gromadzić się w organizmie.

.

Nawet mała ilość SASP czyni spustoszenie.

Ich  ilość w organizmie w bardzo podeszłym wieku lub w chorych tkankach osiąga maksymalnie 15% (105) , jednak SASP zachęcają również pobliskie zdrowe komórki do starzenia się, więc nawet bardzo mała liczba starzejących się komórek może powodować duże problemy.

.

 Co ciekawe, jeśli uda się pozbyć tylko   30 procent „SASPów”, poprawa zdrowia  jest głęboka (106,107).

I odwrotnie, przeszczepienie tylko 2×100 000 starzejących się komórek chrząstkotwórczych uszu lub preadipocytów w okolicę  stawu kolanowego powoduje zapalenie kości i stawów u myszy,  podczas gdy wstrzykiwanie podobnej liczby  normalnych komórek, wcale nie (107).

.

Teraz bardziej pozytywnie.

.

Substancje  zdolne do selektywnego zabijania starzejących się komórek nazwano SENOLITYKAMI (warto zapamiętać to określenie).

.

 Bada się pierwsze terapie je wykorzystujące.

.

W 2016 r. na podstawie  badań  na myszach opisano, że usunięcie starzejących się komórek opóźniło niektóre aspekty procesu starzenia, spowolniło rozwój  nowotworów  i wydłużyło zwierzakom życie (108).

.

Naprawdę głośno stało się o tym  po opublikowaniu wyników eksperymentu, w którym innym udało się powtórzyć dokładnie   te  same wyniki (104).

.

Niedawno opisano, że kwercetyna ma zdolność do selektywnego usuwania starzejących się komórek. (89,90)

Głośne było badanie z 2018 roku w którym  ludzkie fibroblasty skórne  w obecności kwercetyny  miały  zredukowane objawy starzenia (91).

.

Kombinacja kwercetyny + dasatynibu (leku)  przedłużała zarówno zdrowie, jak i długość życia u starszych myszy (109). Działała jak eliksir młodości.

.

Oczywiście, badania dotyczące senolitycznego wpływu kwercetyny na nas  dopiero co się zaczęły, ale są bardzo obiecujące. I (też)  dlatego warto pamiętać o kwercetynie 😊

1.            Li Y, Yao J, Han C, et al. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients. 2016;8(3):167. Published 2016 Mar 15.

2.            Knekt P., Kumpulainen J., Järvinen R., Rissanen H., Heliövaara M., Reunanen A., Hakulinen T., Aromaa A. Flavonoid intake and risk of chronic diseases. Am. J. Clin. Nutr. 2002;76:560–568.

3.            Keli SO, Hertog MGL, Feskens EJM, Kromhout D. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins, and the incidence of stroke. Arch Intern Med. 1996;154:637–642

4.            Anand David AV, Arulmoli R, Parasuraman S. Overviews of biological importance of quercetin: A bioactive flavonoid. Pharmacogn Rev. 2016;10(20):84–89.

5.            Lakhanpal P, Rai DK. Quercetin: A versatile flavonoid. Int J Med Update. 2007;2:22–37.

6.            Gibellini L, Pinti M, Nasi M, et al. Quercetin and cancer chemoprevention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:591356. doi:10.1093/ecam/neq053

7.            Knekt P., Järvinen R., Seppänen R., Hellövaara M., Teppo L., Pukkala E., Aromaa A. Dietary flavonoids and the risk of lung cancer and other malignant neoplasms. Am. J. Epidemiol. 1997;146:223–230.

8.            López Lázaro, M., Burgos Morón, E., Tena, J.D. y Calderón Montaño, J.M. (2013). Consumption of the Dietary Flavonoids Quercetin, Luteolin and Kaempferol and Overall Risk of Cancer – A Review and Meta-Analysis of the Epidemiological Data. WebmedCentral, 4 (5)

9.            Garcia-Closas R., Gonzalez C.A., Agudo A., Riboli E. Intake of specific carotenoids and flavonoids and the risk of gastric cancer in Spain. Cancer Causes Control. 1999;10:71–75.

10.          Lam, T.K., Rotunno, M., Lubin, J.H., Wacholder,S., Consonni, D., Pesatori, A.C., Bertazzi,  P.A.,Chanock, S.J., Burdette, L., Goldstein, A.M., Tucker, M.A., Caporaso, N.E., Subar, A.F., Landi, M.T. 2010, Dietary quercetin, quercetin-gene interaction, metabolic gene expression in lung tissue and lung cancer risk. Carcinogenesis. 31, 634-642

11.          Le Marchand, L., Murphy, S.P., Hankin, J.H., Wilkens, L.R., Kolonel, L.N. 2000. Intake of flavonoids and lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 19;92, 154-160.

12.          Theodoratou, E., Kyle, J., Cetnarskyj, R.,Farrington, S.M., Tenesa, A., Barnetson, R., Porteous, M., Dunlop, M.,Campbell, H. 2007. Dietary flavonoids and the risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 16, 684-693.

13.          Kyle, J.A., Sharp, L., Little, J., Duthie, G.G., McNeill, G. 2010. Dietary flavonoid intake and colorectal cancer: a case-control study. Br. J. Nutr 103, 429-436.

14.          Ekstrom, A.M., Serafini, M., Nyren, O., Wolk, A., Bosetti, C., Bellocco, R. 2011. Dietary quercetin intake and risk of gastric cancer: results from a population-based study in Sweden. Ann. Oncol. 22, 438-443.

15.          Kooshyar MM, Mozafari PM, Amirchaghmaghi M, Pakfetrat A, Karoos P, Mohasel MR, et al. A randomized placebo-controlled double blind clinical trial of quercetin in the prevention and treatment of chemotherapy-induced oral mucositis. J Clin Diagn Res. 2017;11:ZC46–50.

16.          Sukhotnik I, Moati D, Shaoul R, Loberman B, Pollak Y, Schwartz B. Quercetin prevents small intestinal damage and enhances intestinal recovery during methotrexate-induced intestinal mucositis of rats. Food Nutr Res. 2018;62:10.29219/fnr.v62.1327. Published 2018 Mar 28. doi:10.29219/fnr.v62.1327

17.          Singh DP, Borse SP, Nivsarkar M. Overcoming the exacerbating effects of ranitidine on NSAID-induced small intestinal toxicity with quercetIn: providing a complete GI solution. Chem Biol Interact. 2017;272:53–64.

18.          Ebihara N, Takahashi K, Takemura H, Akanuma Y, Asano K, Sunagawa M. Suppressive Effect of Quercetin on Nitric Oxide Production from Nasal Epithelial Cells In Vitro. Evid Based Complement Alternat Med. 2018;2018:6097625. Published 2018 Jul 5. doi:10.1155/2018/6097625

19.          Shishehbor F., Behroo L., Broujerdnia M. G., Namjoyan F., Latifi S.-M. Quercetin effectively quells peanut-induced anaphylactic reactions in the peanut sensitized rats. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2010;9(1):27–34.

20.          Song Y., Qu C., Srivastava K., et al. Food allergy herbal formula 2 protection against peanut anaphylactic reaction is via inhibition of mast cells and basophils. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;126(6):1208–1217.

21.          Mlcek J, Jurikova T, Skrovankova S, Sochor J. Quercetin and Its Anti-Allergic Immune Response. Molecules. 2016;21(5):623.

22.          Juríková T., Mlček J., Sochor J., Hegedűsová A. Polyphenols and their mechanism of action in allergic immune response. Glob. J. Allergy. 2015;1:037–039.

23.          Gabor M. Anti-inflammatory and anti-allergic properties of flavonoids. Prog. Clin. Biol. Res. 1986;213:471–480

24.          Boesch-Saadatmandi C., Wagner A.E., Wolffram S., Rimbach G. Effect of quercetin on inflammatory gene expression in mice liver in vivo—Role of redox factor 1, miRNA-122 and miRNA-125b. Pharm. Res. 2012;65:523–530.

25.          Kim JK, Park SU. Quercetin and its role in biological functions: an updated review. EXCLI J. 2018;17:856–863. Published 2018 Aug 27.

26.          Fortunato L.R., Alves C.D., Teixeira M.M., Rogerio A.P. Quercetin: A flavonoid with the potential to treat asthma. Braz. J. Pharm. Sci. 2012;48:589–599.

27.          Shi Y, Williamson G,Quercetin lowers plasma uric acid in pre-hyperuricaemic males: a randomised, double-blinded, placebo-controlled, cross-over trial. Br J Nutr. 2016 Mar 14; 115(5):800-6.

28.          Wang R, Yang L, Li S, et al. Quercetin Inhibits Breast Cancer Stem Cells via Downregulation of Aldehyde Dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1), Chemokine Receptor Type 4 (CXCR4), Mucin 1 (MUC1), and Epithelial Cell Adhesion Molecule (EpCAM). Med Sci Monit. 2018;24:412–420.

29.          Rice-Evans CA, Miller NJ, Bolwell PG. et al. The relative antioxidant activities of plant derived polyphenolic flavonoids. Free Radic Res. 1995;22:375–383. [PubMed] [Google Scholar]

30.          Ferrali M, Signorini C, Ciccoli L. et al. Protection of erythrocytes against oxidative damage and autologous immunoglobulin G (IgG) binding by iron chelator fluor-benzoil-pyridoxal hydrazone. Biochem Pharmacol. 2000;59:1365–1373.

31.          Duarte J, Pérez-Palencia R, Vargas F, Ocete MA, Pérez-Vizcaino F, Zarzuelo A, Tamargo J. Antihypertensive effects of the flavonoid quercetin in spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol. 2001;133:117–124.

32.          García-Saura MF, Galisteo M, Villar IC, Bermejo A, Zarzuelo A, Vargas F, Duarte J. Effects of chronic quercetin treatment in experimental renovascular hypertension. Mol Cell Biochem. 2005;270:147–155.

33.          Edwards RL, Lyon T, Litwin SE, Rabovsky A, Symons JD, Jalili T. Quercetin reduces blood pressure in hypertensive subjects. J Nutr. 2007;137:2405–2411.

34.          Egert S, Bosy-Westphal A, Seiberl J, Kürbitz C, Settler U, Plachta-Danielzik S, Wagner AE, Frank J, Schrezenmeir J, Rimbach G, Wolffram S, Müller MJ. Quercetin reduces systolic blood pressure and plasma oxidised low-density lipoprotein concentrations in overweight subjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype: a double-blinded, placebo-controlled cross-over study. Br J Nutr. 2009;102:1065–1074.

35.          Conquer JA, Maiani G, Azzini E, Raguzzini A, Holub BJ. Supplementation with quercetin markedly increases plasma quercetin concentration without effect on selected risk factors for heart disease in healthy subjects. J Nutr. 1998;128:593–597.

36.          Choi E.Y., Lee H., Woo J.S., Jang H.H., Hwang S.J., Kim H.S., Kim W.S., Kim Y.S., Choue R., Cha Y.J., et al. Effect of onion peel extract on endothelial function and endothelial progenitor cells in overweight and obese individuals. Nutrition. 2015;31:1131–1135.

37.          Serban MC, Sahebkar A, Zanchetti A, et al. Effects of Quercetin on Blood Pressure: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2016;5(7):e002713. Published 2016 Jul 12.

38.          Zahedi M, Ghiasvand R, Feizi A, Asgari G, Darvish L. Does quercetin improve cardiovascular risk factors and inflammatory biomarkers in women with type 2 diabetes: a double‐blind randomized controlled clinical trial. Int J Prev Med. 2013;4:777.

39.          Lee KH, Park E, Lee HJ, et al. Effects of daily quercetin-rich supplementation on cardiometabolic risks in male smokers. Nutr Res Pract. 2011;5(1):28–33. doi:10.4162/nrp.2011.5.1.28

40.          Ahmad NS, Farman M, Najmi MH, Mian KB, Hasan A. Pharmacological basis for use of Pistacia integerrima leaves in hyperuricemia and gout. J Ethnopharmacol. 2008;117:478–82.

41.          Begum AN, Terao J. Protective effect of quercetin against cigarette tar extract-induced impairment of erythrocyte deformability. J Nutr Biochem. 2002;13:265–72.

42.          Brüll V., Burak C., Stoffel-Wagner B., Wolffram S., Nickenig G., Müller C., Langguth P., Alteheld B., Fimmers R., Naaf S., et al. Effects of a quercetin-rich onion skin extract on 24 h ambulatory blood pressure and endothelial function in overweight-to-obese patients with (pre-)hypertension: A randomised double-blinded placebo-controlled cross-over trial. Br. J. Nutr. 2015;114:1263–1277.

43.          Dower J.I., Geleijnse J.M., Gijsbers L., Schalkwijk C., Kromhout D., Hollman P.C. Supplementation of the Pure Flavonoids Epicatechin and Quercetin Affects Some Biomarkers of Endothelial Dysfunction and Inflammation in (Pre)Hypertensive Adults: A Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J. Nutr. 2015;145:1459–1463.

44.          Lee KH, Kim YH, Park EJ, Cho SR. Study on dietary habit and effect of onion powder supplementation on serum lipid levels in early diagnosed hyperlipidemic patients. J Korean Soc Food Sci Nutr. 2008;37:561–570.

45.          Castilla P, Echarri R, Dávalos A, Cerrato F, Ortega H, Teruel JL, Lucas MF, Gómez-Coronado D, Ortuño J, Lasunción MA. Concentrated red grape juice exerts antioxidant, hypolipidemic, and antiinflammatory effects in both hemodialysis patients and healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2006;84:252–262.

46.          Zern TL, Wood RJ, Greene C, West KL, Liu Y, Aggarwal D, Shachter NS, Fernandez ML. Grape polyphenols exert a cardioprotective effect in pre- and postmenopausal women by lowering plasma lipids and reducing oxidative stress. J Nutr. 2005;135:1911–1917.

47.          Igarashi K, Ohmuma M. Effects of isorhamnetin, rhamnetin, and quercetin on the concentrations of cholesterol and lipoperoxide in the serum and liver and on the blood and liver antioxidative enzyme activities of rats. Biosci Biotechnol Biochem. 1995;59:595–601.

48.          Yang JL, Suh MJ, Song YS. Effects of dietary fibers on cholesterol metabolism in cholesterol-fed rats. J Korean Soc Food Nutr. 1996;25:392–398

49.          Griffiths G, Trueman L, Crowther T, Thomas B, Smith B. Onions–a global benefit to health. Phytother Res. 2002;16:603–615.

50.          Nieman D.C., Henson D.A., Gross S.J., Jenkins D.P., Davis J.M., Murphy E.A., Carmichael M.D., Dumke C.L., Utter A.C., McAnulty S.R., et al. Quercetin reduces illness but not immune perturbations after intensive exercise. Med. Sci. Sports Exerc. 2007;39:1561–1569.

51.          Rivera L., Morón R., Sánchez M., Zarzuelo A., Galisteo M. Quercetin ameliorates metabolic syndrome and improves the inflammatory status in obese Zucker rats. Obesity (Silver Spring) 2008;16:2081–2087.

52.          Coskun O, Kanter M, Korkmaz A, Oter S. Quercetin, a flavonoid antioxidant, prevents and protects streptozotocin-induced oxidative stress and beta-cell damage in rat pancreas. Pharmacol Res. 2005;51:117–123.

53.          Hoda M. Eid, Pierre S. Haddad, The Antidiabetic Potential of Quercetin: Underlying Mechanisms, Current Medicinal Chemistry

54.          Kuppusamy U.R., Das N.P. Effects of flavonoids on cyclic AMP phosphodiesterase and lipid mobilization in rat adipocytes. Biochem. Pharmacol. 1992;44:1307–1315.

55.          Hsu C.L., Yen G.C. Induction of cell apoptosis in 3T3-L1 pre-adipocytes by flavonoids is associated with their antioxidant activity. Mol. Nutr. Food Res. 2006;50:1072–1079.

56.          Ahn J., Lee H., Kim S., Park J., Ha T. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008;373:545–549. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.06.077

57.          Yang J.Y., Della-Fera M.A., Rayalam S., Ambati S., Hartzell D.L., Park H.J., Baile C.A. Enhanced inhibition of adipogenesis and induction of apoptosis in 3T3-L1 adipocytes with combinations of resveratrol and quercetin. Life Sci. 2008;82:1032–1039.

58.          Eseberri I., Miranda J., Lasa A., Churruca I., Portillo M.P. Doses of Quercetin in the Range of Serum Concentrations Exert Delipidating Effects in 3T3-L1 Preadipocytes by Acting on Different Stages of Adipogenesis, but Not in Mature Adipocytes. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015;2015:480943. doi: 10.1155/2015/480943.

59.          Kobori M., Masumoto S., Akimoto Y., Oike H. Chronic dietary intake of quercetin alleviates hepatic fat accumulation associated with consumption of a Western-style diet in C57/BL6J mice. Mol. Nutr. Food Res. 2011;55:530–540

60.          Panchal S.K., Poudyal H., Brown L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats. J. Nutr. 2012;142:1026–1032.

61.          Jung C.H., Cho I., Ahn J., Jeon T.I., Ha T.Y. Quercetin reduces high-fat diet-induced fat accumulation in the liver by regulating lipid metabolism genes. Phytother. Res. 2013;27:139–143.

62.          Moon J., Do H.J., Kim O.Y., Shin M.J. Antiobesity effects of quercetin-rich onion peel extract on the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes and the adipogenesis in high fat-fed rats. Food Chem. Toxicol. 2013;58:347–354

63.          Kang WY, Kim MY, Jin JY, Yang HK, Hong HJ, Kim DK, Han CH, Lee YJ. Anti-obesity effects of onion juice in high fat diet-induced obese rats. Korean J Vet Res. 2010;50:1–10.

64.          Jung C. H., Cho I., Ahn J., Jeon T.-I., Ha T.-Y. Quercetin reduces high-fat diet-induced fat accumulation in the liver by regulating lipid metabolism genes. Phytotherapy Research. 2013;27(1):139–143.

65.          Lee J.S., Cha Y.J., Lee K.H., Yim J.E. Onion peel extract reduces the percentage of body fat in overweight and obese subjects: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr. Res. Pract. 2016;10:175–181.

66.          Yang YK, Kim SP. The effect of onion extract intake for 12 weeks on blood lipid and obesity index in obese university women. Korean J Sports Sci. 2013;22:955–962.

67.          Lee KH, Lee HJ, Park EJ, Jeon KI. Effect of onion extracts on serum lipid and antioxidant status in healthy university female. Korean J Community Nutr. 2008;2:198.

68.          Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Clinical effectiveness of quercetin supplementation in the management of weight loss: a pooled analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:553–563. Published 2019 Apr 24.

69.          Valensi P., Le Devehat C., Richard J.-L., et al. A multicenter, double-blind, safety study of QR-333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy: a preliminary report. Journal of Diabetes and Its Complications. 2005;19(5):247–253.

70.          Egert S, Boesch-Saadatmandi C, Wolffram S, Rimbach G, Müller MJ. Serum lipid and blood pressure responses to quercetin vary in overweight patients by apolipoprotein E genotype. J Nutr. 2010;140(2):278–84

71.          Xiao X, Shi D, Liu L, Wang J, Xie X, Kang T, et al. Quercetin suppresses cyclooxygenase-2 expression and angiogenesis through inactivation of P300 signaling. PLoS One. 2011;6(8):e22934.

72.          Warren CA, Paulhill KJ, Davidson LA, Lupton JR, Taddeo SS, Hong MY, et al. Quercetin may suppress rat aberrant crypt foci formation by suppressing inflammatory mediators that influence proliferation and apoptosis. J Nutr. 2009;139:101–5.

73.          Ji JJ, Lin Y, Huang SS, Zhang HL, Diao YP, Li K. Quercetin: a potential natural drug for adjuvant treatment of rheumatoid arthritis. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013;10(3):418–421. Published 2013 Apr 12.

74.          Lim H, Heo MY, Kim HP. Flavonoids: Broad Spectrum Agents on Chronic Inflammation. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(3):241–253. doi:10.4062/biomolther.2019.034

75.          Guazelli CFS, Staurengo-Ferrari L, Zarpelon AC, Pinho-Ribeiro FA, Ruiz-Miyazawa KW, Vicentini FTMC, Vignoli JA, Camilios-Neto D, Georgetti SR, Baracat MM, Casagrande R, Verri WA., Jr Quercetin attenuates zymosan-induced arthritis in mice. Biomed. Pharmacother. 2018;102:175–184.

76.          Afifi NA, Ibrahim MA, Galal MK. Hepatoprotective influence of quercetin and ellagicacid on thioacetmide-induced hepatotoxicity in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2018;7:1–6.

77.          Abdelhalim MAK, Moussa SAA, Qaid HAY. The protective role of quercetin and arginine on gold nanoparticles induced hepatotoxicity in rats. Int J Nanomed. 2018;13:2821–2825.

78.          Al-Asmari AK, Khan HA, Manthiri RA, Al-Khlaiwi AA, Al-Asmari BA, Ibrahim KE. Protective effects of a natural herbal compound quercetin against snake venom-induced hepatic and renal toxicities in rats. Food Chem Toxicol. 2018;118:105–110.

79.          Chang XY, Cui L, Wang XZ, Zhang L, Zhu D, Zhou XR, et al. Quercetin stress in adenine-induced chronic renal attenuates vascular calcification through suppressed oxidative failure rats. Biomed Res Int. 2017;2017:5716204.

80.          Zhu Y, Teng T, Wang H, Guo H, Du L, Yang B, et al. Quercetin inhibits renal cyst growth in vitro and via parenteral injection in a polycystic kidney disease mouse model. Food Funct. 2018;9:389–396.

81.          Nutrition. 2002 Jan;18(1):75-81.Dietary flavonols: chemistry, food content, and metabolism, Aherne S, O’Brien N.

82.          Mitchell A.E., Hong Y.J., Koh E., Barrett D.M., Bryant D.E., Denison R.F., Kaffka S. Ten-year comparison of the influence of organic and conventional crop management practices on the content of flavonoids in tomatoes. J. Agric. Food Chem. 2007;55:6154–6159.

83.          Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS One. 2018;13(1):e0190374. Published 2018 Jan 9. doi:10.1371/journal.pone.0190374

84.          D’Andrea G. Quercetin: A flavonol with multifaceted therapeutic applications? Fitoterapia. 2015;106:256–71. 10.1016/j.fitote.2015.09.018. 10.1016/j.fitote.2015.09.018

85.          Scambia G, Ranelletti F, Panici PB, Piantelli M, Bonanno G, De Vincenzo R, et al. Inhibitory effect of quercetin on OVCA 433 cells and presence of type II oestrogen binding sites in primary ovarian tumours and cultured cells. British journal of cancer. 1990;62(6):942

86.          Wright B, Moraes LA, Kemp CF, Mullen W, Crozier A, Lovegrove JA, et al. A structural basis for the inhibition of collagen-stimulated platelet function by quercetin and structurally related flavonoids. British journal of pharmacology. 2010;159(6):1312–25. Epub 2010/02/13. 10.1111/j.1476-5381.2009.00632.x ;

87.          Boesch-Saadatmandi C, Loboda A, Wagner AE, Stachurska A, Jozkowicz A, Dulak J, et al. Effect of quercetin and its metabolites isorhamnetin and quercetin-3-glucuronide on inflammatory gene expression: role of miR-155. J Nutr Biochem. 2011;22(3):293–9. Epub 2010/06/29. 10.1016/j.jnutbio.2010.02.008 .

88.          Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell. 2015;14(4):644–58. 10.1111/acel.12344

89.          Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS One. 2018;13(1):e0190374. Published 2018 Jan 9. doi:10.1371/journal.pone.0190374

90.          Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell. 2015;14(4):644–58. 10.1111/acel.12344

91.          Sohn EJ, Kim JM, Kang SH, Kwon J, An HJ, Sung JS, et al. Restoring effects of natural anti-oxidant quercetin on cellular senescent human dermal fibroblasts. Am J Chin Med. 2018;8:1–21.

92.          Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1965;37:614–36.

93.          Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:9363–7.

94.          Munoz-Espin D, Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:482–96.

95.          Ressler S, Bartkova J, Niederegger H, Bartek J, Scharffetter-Kochanek K, Jansen-Durr P, et al. p16INK4A is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin. Aging Cell. 2006;5:379–89.

96.          Demaria M, Desprez PY, Campisi J, Velarde MC. Cell autonomous and non-autonomous effects of senescent cells in the skin. J Invest Dermatol. 2015;135:1722–6.

97.          Fyhrquist F, Saijonmaa O, Strandberg T. The roles of senescence and telomere shortening in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2013;10:274–83.

98.          Greene MA, Loeser RF. Aging-related inflammation in osteoarthritis. Osteoarthr Cartil. 2015;23:1966–71.

99.          Coppe JP, Kauser K, Campisi J, Beausejour CM. Secretion of vascular endothelial growth factor by primary human fibroblasts at senescence. J Biol Chem. 2006;281:29568–74.

100.       Coppé, J. P., Patil, C. K., Rodier, F., Sun, Y., Muñoz, D. P., Goldstein, J., … & Campisi, J. (2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS biology, 6(12), e301.

101.       Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., & Campisi, J. (2010). The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annual Review of Pathological Mechanical Disease, 5, 99-118.

102.       Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17:324–28.

103.       Mooi WJ, Peeper DS. Oncogene-induced cell senescence—halting on the road to cancer. N Engl J Med. 2006;355:1037–46.

104.       Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530:184–9.

105.       Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LC, Douma S, van Doorn R, Desmet CJ, Aarden LA, Mooi WJ, Peeper DS. Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network. Cell. 2008;133:958–961.

106.       Kirkland JL, Tchkonia T. Clinical strategies and animal models for developing senolytic agents. Exp. Gerontol. 2014 2014 Oct 28. pii: S0531-5565(14)00291-5.

107.       Xu M, Bradley EW, Weivoda MM, Hwang SM, Pirtskhalava T, Decklever T, Curran GL, Ogrodnik M, Jurk D, Johnson KO, Lowe V, Tchkonia T, Westendorf JJ, Kirkland JL. Transplanted senescent cells induce an osteoarthritis-like condition in mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.

108.       Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM: Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 2011;479:232-236.

109.       Xu M., Pirtskhalava T., Farr J.N., Weigand B.M., Palmer A.K., Weivoda M.M., Inman C.L., Ogrodnik M.B., Hachfeld C.M., Fraser D.G., et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat. Med. 2018;24:1246–1256.